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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

血氧仪与制氧机热卖 过火了吗？******

　　近日，关于老年人阳了可能存在症状比较隐匿的情况，引发广泛关注。据介绍，由于老年病人对缺氧反应迟钝，甚至完全感觉不到胸闷、呼吸困难等，这种现象可以称为“沉默性缺氧”。如果缺氧短时间内不能得到纠正，病人很容易进展到危重症肺炎。有医生建议，脆弱人群应尽早在发病初期进行抗病毒药物治疗，并准备指夹血氧仪进行重症监测。

　　相关提醒在引发家有老人的儿女们重视的同时，不少怀着“图个心安，多份保障”的人开始着手在网上购置家用版的监测仪，一时间血氧仪和制氧机出现脱销情况。这类家用产品是否人人都需要，有没有作用？

　　现象

　　血氧仪断货、涨价还限购

　　继退烧止咳类药物、N95口罩等需求暴涨后，血氧仪也出现抢购潮。据报道，有经销商在社交平台上兜售血氧仪；各大电商平台上，部分血氧仪出现断货现象。数据显示，近一个月内血氧仪搜索指数日均值为8956，环比增长47%，同比增长223802% 。

　　北京青年报记者注意到，在某电商平台上，血氧仪不仅缺货，价格也已翻了数倍。有一款手指夹式家用血氧仪，月销量达到了10万台以上，这家店铺购买页面显示，该产品共有10款可选，但目前充电款、升级款、彩屏款、卓越款等9款血氧仪均显示缺货，只剩下118元的基础款血氧仪能够选择，但不少买家表示，这家店基础款血氧仪的价格在半个月前还是五六十元，如今已经翻倍了。也有买家表示，自己39元下的单，但涨价后商家却不给发货，自己投诉后才发货。

　　另一家月销量超20万的店铺，还实行一个账号限购一台的措施，6款产品中有4款显示缺货，其他2款虽然可以下单，但却是预售，需要等15天才能发货。据一位买家介绍，她“双11”时入手的价格还是70多元，现在却需要339元，直接翻了三四倍。

　　追访

　　网上预订需等2至15天不等

　　北青报记者发现，目前，在各大电商平台和线下药店，血氧仪基本上已销售一空，具体什么时候能够有现货，暂时还无法保证。血氧仪在线下药店基本处于销售一空的状态，对于什么时候能够有货，药店的销售人员均表示“说不准”。

　　北京通州一家药店的销售人员表示，店里的血氧仪之前就已经卖光了，一直没有补上货，现在店里可以接受预订，199元一个，至于最后能不能预订上、能预订上多少，这些都不敢保证。

　　另一家药店的销售人员则表示，店里的血氧仪也已经销售一空，还时不时有顾客来询问血氧仪的情况，现在公司正在积极给各个店配货，但店里多久能配上、能配上多少，这些都说不准，只能等。

　　随后，北青报记者又搜索各大电商平台发现，大多数血氧仪产品出现缺货现象，部分型号则处于预售状态，发货时间在2至15天不等，或不显示预售时间而直接提示受物流影响发货有延迟。

　　此外，北青报记者注意到，制氧机也已经出现缺货情况。某电商平台上，一台家用制氧机的价格在2000元至7000元之间。在随机咨询的三家旗舰店中，均出现缺货的情况。

　　观点

　　血氧饱和度是波动指标 相关仪器非居家必备

　　血氧数值不是医疗诊断绝对性指标

　　家用版血氧仪和制氧机能有多大作用？“人手一台”有没有必要？

　　北京急救中心主治医师李坚韧告诉北青报记者，血氧仪又叫脉氧仪，除了能监测患者血氧饱和度以外，还显示脉搏。电商平台常见的指夹式脉氧仪的作用原理很简单，通过红外光技术扫描肢端的血管，用血红蛋白的反射来显示指标。从价格上来看，家用版脉氧仪便宜的几十块钱，而最简单的小型医用版也得几千块。

　　不过，家用与医用的脉氧仪在精确度和使用要求上并不一样。李坚韧说，脉氧仪最大的优势是比大型综合性的监护仪便携，小型医用版脉氧仪在急救和转运的过程中使用比较多，但重症病人一般还是会选择综合性的监护仪，“因为我们监测的指标除了血氧、脉搏，还有呼吸、体温和无创的血压监测。血氧数值并不能反映所有的问题，也不是绝对性的指标。”

　　他介绍，血氧饱和度本身就是一个波动的指标，数值的变化受到多方面因素的影响，包括季节、指端是否破损、个人活动和身体基础情况等。

　　家用血氧仪监测只起参考作用

　　李坚韧建议，如果家里没有血氧监测仪，可以观察老人的神志，因为意识情况能够反映脑部供血的情况。若出现身体出大汗、肢端发冷，还要配合血压和体温是否正常来综合判断。

　　另外需要注意，监测监护类产品与体温计、电子血压表不一样，即使上市的时候符合定检要求，但随着使用次数增多也会有一些问题。医院用的医疗设备都要定期送检，做强检校正，以保证它是有效的。

　　李坚韧指出，家用脉氧仪只是起到一个参考值的作用，并不能作为一个诊断的标准，需要结合其他临床表现和检查指标来确定是否真的有缺氧情况。

　　家用制氧机浓度 难达医用标准

　　对于出现血氧饱和度过低的情况，能不能用家用制氧机进行处理的问题，李坚韧介绍，如果患者既往有慢性呼吸系统疾病，出现严重的呼吸困难，同时血氧下降或者脉搏加快，此时就需要紧急处理了，采取的措施中就包括吸氧。但从医疗上一般不会使用制氧机吸氧，因为家用制氧机制氧原理包括化学反应制氧、分子筛等，化学原理就是通过加药片产生化学反应生成氧气；分子筛就是把大气中的氧气通过分子筛筛出来，但是这些方法产生的氧气浓度很难保障。医用都是用氧气瓶来保证吸入氧气的量和浓度。

　　也许家用制氧机比较方便，但是浓度没法测定也不好掌握，同时浓度能保持多久也是问题。

　　他介绍，从医学上来讲，每分钟2升至3升是一个低流量吸氧，3升至5升是中等流量，5升以上的就是高流量吸氧。“需要高流量吸氧才能维持到90%，就说明呼吸系统出问题了，从吸氧的标准来讲，就需要鼻导管吸氧、面罩吸氧、储氧面罩吸氧甚至无创呼吸机或者有创呼吸机去支持了。这对于普通人来说，根本无法在家操作实现。”

　　一般健康家庭无需配置制氧机

　　在李坚韧看来，很多人买这些设备应急只是解决了有和无的问题。即使医务人员到现场，也需要先询问基本症状，并结合既往史和检查的结果进行综合性判断。如果只是设备上显示血氧饱和度85%，但意识清晰、活动正常，没有不适，此时便不需要采取过多处理措施，因为血氧饱和度不是一个绝对性的指标。

　　对于什么人群需要制氧机，首都医科大学附属北京佑安医院感染综合科主任医师李侗曾在接受媒体采访时表示，制氧机主要是供慢性呼吸系统疾病患者使用，一般健康家庭无需在家中配置制氧机。

　　李侗曾认为，如出现胸闷、气喘、呼吸困难或其他低血氧症状，应第一时间前往医院就诊，不宜在家中自己使用制氧机吸氧，吸氧浓度过高或时间过长都容易导致氧中毒，造成危险。（记者 宋霞 李铁柱 实习生 孙嘉怡）

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）